Il progetto interviene nel settore dell’immunoterapia oncologica, proponendo lo sviluppo di nuovi agenti (mAbs, inibitori) ad elevato potenziale terapeutico e tollerabilità. In particolare, essi consistono in: (1) mAbs (murini e umanizzati) diretti contro nuovi target sovra-espressi in modo selettivo in linfociti T regolatori infiltranti l’area della lesione tumorale, in fase di sviluppo preclinico presso CheckmAb. Questi mAbs hanno il potenziale di riattivare una risposta immune selettivamente nel tumore con molto ridotta probabilità di reazioni auto-immuni. (2) nuovi inibitori di HDAC dotati di forte attività antitumorale, in fase di sviluppo presso Italfarmaco: - inibitori pan-specifici di HDAC come la molecola ITF2357 (che inibisce 11 diverse isoforme HDAC zinco-dipendenti), che inducono l’espressione di MHC di classe I e II ed inibiscono l’attività di cellule soppressive mieloidi. Nel progetto intende aumentare l’indice terapeutico di ITF2357 mediante incapsulamento in nanoparticelle che saranno selettivamente veicolate nel tessuto tumorale. - Inibitori selettivi di HDAC6 in grado di inibire l’espressione di PD-L1 e di indurre molecole immunostimolatorie e di inibire l’exhaustion delle cellule T, in fase di sviluppo avanzato presso Italfarmaco. Essi consentono un’inibizione transiente di HDAC6, sufficiente per ottenere effetti antitumorali paragonabili a quelli osservati con mAbs anti PD-1, senza effetti collaterali sui tessuti sani o risposte autoimmuni. Nel progetto si prevede di valutare l’efficacia terapeutica della combinazione dei due agenti proposti, allo scopo di valutare effetti additivi o sinergici tra essi. Al fine di ottimizzare la finestra terapeutica degli agenti proposti, saranno realizzati approcci di nanomedicina di ultima generazione che consentono una più efficace veicolazione dei farmaci limitandone la tossicità sistemica (UNIMIB). L’efficacia terapeutica verrà valutata dalla correlazione PK/PD. In particolare Aphad valuterà il profilo farmacocinetico, di distribuzione tissutale (anche in tumore) e di escrezione delle nuove formulazioni insieme ad una tossicità preliminare acuta e subcronica in vivo in modo da meglio correlare i vari modelli in vitro ed ex vivo. In parallelo verranno sviluppati e validati radiofarmaci per immunodiagnostica come potenziali agenti predittivi di risposta (UNIMIB). Inoltre saranno implementati avanzatissimi sistemi di imaging su single-cell (UNIMIB): i) sistema high-plex che permette di utilizzare sulla stessa sezione di tessuto più di 40 anticorpi ii) Mass Spectrometry-Imaging che permette di individuare le diverse popolazioni cellulari presenti nel tessuto sulla base delle loro specifiche firme molecolari. Oltre a fornire una coorte retrospettiva di tessuto oncologico, presso gli ICSMaugeri l´effetto epigenetico dei vettori di nanodelivery e delle small molecules sarà valutato in modelli cellulari umani e murini, sia normali che tumorali, incluse cellule staminali di glioblastoma umano, e in organoidi derivati da tessuto mammario umano primario. Saranno analizzati gli effetti delle varie composizioni a livello metabolico e sulla struttura della cromatina in termini di modificazioni istoniche, grado e qualità delle modificazioni istoniche e delle cosiddette metilazioni iterative delle citosine. L’istituto Pascale metterà a disposizione una coorte retrospettiva di tessuto oncologico incluso in paraffina (FFPE) da pazienti trattati con immunoterapia ed effettuerà analisi immunoistochimiche (IHC) al fine di valutare l’infiltrato linfocitario intratumorale. I risultati di questa ricerca pre-clinica serviranno in futuro alla realizzazione di Studi Clinici di Fase I/II.

Gli obiettivi e gli impatti di IMMUN-HUB contribuiscono al raggiungimento di un alto standard fornendo un modello sostenibile per l’implementazione di Pdta (Percorso diagnostico terapeutico e assistenziale) per le principali patologie su tutto il territorio regionale e raccomandazioni per percorsi sanitari/organizzativi e di qualità delle prestazioni a livello regionale.

Il progetto è di fatto incentrato sulla trasformazione digitale di servizi e ambienti sul territorio Lombardo. L’area geografica di focalizzazione del progetto che pure intende aver un respiro nazione, europeo e internazionale, su cui insiste e/o dovrà insistere l’intervento è composta dalle seguenti province: 

• Milano
• Monza e della Brianza
• Pavia

INDUSTRIA DELLA SALUTE

IS6 Nuovi approcci terapeutici

IS6.4 Sviluppo di terapie immuno-mediate

Il progetto IMMUN-HUB contribuisce al miglioramento della salute della persona e alla cura del paziente mediante la ricerca di nuove terapie e metodi più efficienti ed efficaci, trasferendo osservazioni cliniche in nuovi prodotti e terapie e supportando l’innovazione continua del sistema socio-sanitario. Il suo ambito applicativo si inserisce nel tema di Sviluppo Nuovi approcci terapeutici (IS6) della Strategia regionale di Specializzazione Intelligente S3.

Le attività del progetto sono collegabili a quelle relative all’ambito Health, in particolare alle call “Better Health and care, economic growth and sustainable health system, all’interno del Workprogramme n. 8, “Health, demographic change and wellbeing”.