Una serie di vere e proprie rivoluzioni scientifiche e tecnologiche sta sollevando un’onda che avrà un vasto spazio per correre, aprendo nuovi scenari per la clinica, la ricerca e la formazione nella prevenzione e nella cura delle malattie cardiovascolari. Con una crescente sinergia tra Medicina, tecnologia e industria, nel miglior interesse del paziente.

^{Photos Courtesy Centro Cardiologico Monzino}

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1) L’innovazione nella clinica cardiovascolare

1.1 Miniaturizzazione e sempre minore invasività

Più che di innovazioni, quelle che stanno investendo la Medicina, e in particolare il campo della clinica e della ricerca cardiovascolare, sono vere e proprie rivoluzioni, ad elevato contenuto tecnologico. Rivoluzioni che sono già in atto. Che cosa ci possiamo attendere, che cosa c’è dietro l’angolo?

Dietro l’angolo vi sono innanzitutto la miniaturizzazione e la mininvasività, due processi che, in realtà, sono già in corso. La cardiologia interventistica strutturale, per esempio, (quella che ha per obiettivo di ottimizzare i risultati e minimizzare i rischi nel trattamento di patologie quali la stenosi aortica, il rigurgito mitralico, i difetti interatriali e interventricolari) è attraversata da un forte impulso innovativo su questi due assi principali, miniaturizzazione e minore invasività, per trattare patologie che fino a pochi anni fa venivano affrontate solo per via chirurgica tradizionale. Si pensi, per esempio, agli interventi per il trattamento delle patologie delle valvole cardiache con la TAVI, una tecnica per l’impianto percutaneo di protesi aortica, o con la clip mitralica, un dispositivo per la riparazione della valvola mitralica, impiantato anch’esso per via percutanea. Tale spinta verso una minore invasività e verso la progressiva miniaturizzazione dei sistemi e delle apparecchiature è inevitabilmente accompagnata da una forte propulsione da parte dell’industria, che comporta vantaggi e anche svantaggi.

Ma questa rivoluzione coinvolge anche le altre branche della chirurgia cardiovascolare. Solo per fare un esempio, si pensi alla cardiochirurgia, con gli interventi di cardiochirurgia mininvasiva robotica o video assistita in toracoscopia, e alla chirurgia endovascolare, che ormai rappresenta l’approccio di prima scelta in molte condizioni.

Questo “mare magnum” è lo specchio di una rivoluzione in atto. Non è difficile prevedere che in futuro tale rivoluzione avrà un impatto crescente, attraverso l’introduzione di nuove metodiche e nuovi approcci (per esempio, in cardiologia strutturale, con gli interventi di sostituzione valvolare per via percutanea, nuovi tipi di protesi valvolari, nuove tecnologie per la riparazione della valvola mitralica, e così via), e di nuovi player industriali, che già stanno entrando sul mercato con concetti nuovi o rivisitazioni dell’esistente.

È un’onda già molto alta, ed è facile prevedere che essa avrà un ampio spazio per correre e crescere (un’area di fetch molto vasta, come si dice in oceanografia, un’estesa superficie di acque aperte sulla quale il vento può esercitare la propria forza senza incontrare ostacoli).

^{Photos Courtesy Cleveland Clinic}

1.2 Automazione e Intelligenza Artificiale al servizio della Medicina

Per tornare alla domanda iniziale, dietro l’angolo vi è anche, senza dubbio, l’automazione che, in chiave multidisciplinare, vede e vedrà sempre più il coinvolgimento di altre branche del sapere, in primo luogo l’Ingegneria, e che per la verità impatta già moltissimo sulla pratica clinica quotidiana. Gli ingegneri sono ormai parte integrante del personale operante negli ospedali, sia in Chirurgia sia anche in altri settori come l’Elettrofisiologia. L’automazione, dunque, sarà sempre più presente. È il futuro, ma ne vediamo già le prime anticipazioni nei laboratori robotici già presenti anche in Italia. In Lombardia, per esempio, è operante ii Leonardo Robotics Labs, il nuovo hub del Politecnico di Milano interamente dedicato alla ricerca su automazione, robotica, smart mobility e intelligenza artificiale applicata alla medicina.

Insomma, si può ragionevolmente prevedere che molte procedure in cardiologia interventistica, come in cardiochirurgia e in chirurgia vascolare, saranno sempre più automatizzate. Non parliamo soltanto di robotizzazione, ma anche di Intelligenza Artificiale e di machine learning. Nei prossimi dieci anni, entrambi si prenderanno la scena in maniera sempre più importante. Ciò non vuol dire che l’opera del chirurgo e del cardiologo sarà soppiantata dall’automazione, ma piuttosto che i medici avranno la gestione della malattia e alla pianificazione dei trattamenti, mentre gli aspetti più propriamente tecnici saranno verosimilmente sempre più ad alta automazione. Un po’ come succede già oggi in certe branche dell’Oncologia, ma con ancora più spazio, perché il delivery percutaneo in cardiologia strutturale si presta ancora di più a questo tipo di applicazioni. Questo è dunque un campo molto vasto, nel quale ancora una volta il ruolo dell'industria sarà essenziale per lo sviluppo dell'innovazione tecnologica nel futuro. 

1.2.1 Intelligenza Artificiale e Machine Learning in Cardiologia

Un altro campo di innovazione che discende dalle precedenti è costituito dal 3D printing, la stampa tridimensionale, una tecnica di fabbricazione utilizzata per trasformare oggetti digitali in modelli fisici. La stampa in 3D (o produzione additiva) è stata recentemente utilizzata per ricreare specifiche patologie strutturali cardiache e si potrebbe rivelare di grande aiuto per pianificare il trattamento. L’ingresso di questa tecnologia nella medicina cardiovascolare sta avvenendo a un ritmo estremamente rapido e si moltiplicano i campi di indagine e di applicazione, incluso il 3D bioprinting, per la produzione di strutture o tessuti ingegnerizzati da utilizzare in medicina rigenerativa o come modelli di ricerca alternativi per lo studio dei processi biologici o farmacologici.

^{Photos Courtesy Politecnico di Milano}

1.3 Imaging: protagonista dell’innovazione

Un altro grosso campo di sviluppo riguarda l’imaging cardiovascolare. L’imaging – l’insieme delle modalità di acquisizione dell’immagine in Medicina, come l’ecografia, la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM), – sta diventando uno dei protagonisti assoluti della Medicina, e della Cardiologia in particolare. Il Centro Cardiologico Monzino, come molti altri Centri di eccellenza, è già oggi un ospedale a forte contenuto di imaging. Ci aspettiamo, in un prossimo futuro, una sempre maggiore capacità di acquisizione e interpretazione dell’immagine, che ottimizzerà il processo di definizione della patologia, anche nel senso di favorire un’ulteriore diminuzione del ricorso a metodiche invasive.

Un esempio concreto: il Monzino, nell’ambito della sua continua attività di ricerca, sta partecipando a uno studio multicentrico europeo per verificare la fattibilità di impiegare la angio-TC (modalità di imaging non invasiva), invece della coronarografia (che è una modalità invasiva), per valutare l’indicazione all'intervento di by-pass coronarico. La metodica, detta FFR-CT, è già stata impiegata anche dal Monzino in altri studi e ci permette di misurare in modo totalmente non invasivo (con una TC e un software di ultima generazione) l’effettivo impatto di un’ostruzione, di un trombo presente in una delle arterie coronarie, sulla circolazione sanguigna.

Grazie a innovazioni come questa, l'imaging consentirà di arrivare a una terapia di precisione sempre maggiore e, contemporaneamente, di spostare quella che si chiama “linea di invasività” sempre più dallo spazio diagnostico allo spazio terapeutico. In prospettiva, ciò porterà numerosi vantaggi, sia di natura sanitaria ed economica, sia di natura clinica, con benefici innegabili per il paziente.

1.4 Una rivoluzione tecnologica e digitale

Vi è un fattore comune che lega e legherà sempre più in un prossimo futuro i temi della mini-invasività e dell’imaging: quello delle piattaforme virtuali, reso possibile dal 5G e da tutte le tecnologie di comunicazione via Internet che stanno facendo il loro ingresso in campo.  Da una parte, queste tecnologie determineranno un impressionante aumento di velocità e potenza nella trasmissione e nella gestione dei dati ed è facile immaginare che questo tipo di automazione possa, entro breve tempo, essere più facilmente comandabile da remoto. D’altra parte, tale enorme quantità di dati, provenienti da metodiche di imaging diverse e sempre più complesse, sarà prevedibilmente gestita e interpretata in tempo reale con strumenti di Intelligenza Artificiale, attraverso il machine learning. Vi sono già oggi delle esperienze in tal senso, per esempio nel campo dell’interpretazione dell’ecocardiografia 3D.

Tutto ciò non soltanto aumenterà in modo esponenziale la velocità di acquisizione dell'informazione, ma anche la possibilità di utilizzarla in una modalità di e-hospital, vale a dire a distanza, con tecnologie che non richiederanno più la presenza fisica dell’operatore nel luogo in cui la prestazione diagnostica o terapeutica viene erogata.

Per restare nel campo delle applicazioni del machine-learning, un terzo grande campo di innovazione e sviluppo è quello della diagnostica. In un prossimo futuro, anche gli algoritmi diagnostici saranno gestiti attraverso l'intelligenza artificiale. Il ruolo del medico cambierà, perché le tecnologie basate sull’Intelligenza Artificiale saranno in grado di gestire enormi quantità di dati, con una maggiore definizione dei processi diagnostici, non solo in presenza, ma anche a distanza. E anche la prevenzione diventerà sempre più “digital”.

1.4.1 Verso una prevenzione digitale 

La Medicina cardiovascolare del futuro, in sintesi, vivrà (e sta già vivendo) una rivoluzione tecnologica e digitale, dal punto di vista sia diagnostico sia terapeutico. E questa rivoluzione cambierà inevitabilmente il modo di fare il medico, ‘contagiando’ per forza di cose anche la formazione e chiamando quindi in causa Università, Centri di eccellenza e Società scientifiche per ripensare radicalmente il modo di insegnare ai futuri medici.

2) L’innovazione nella ricerca di base cardiologica

2.1 Verso una Medicina ad alta definizione

La ricerca di base in Cardiologia segue le orme di quella oncologica. Facciamo l’esempio dello scompenso cardiaco, la condizione nella quale il cuore non è più in grado di svolgere adeguatamente la propria funzione di pompa. Sappiamo che lo scompenso cardiaco non è una singola patologia, ma una vera e propria sindrome multifattoriale, con pattern clinici, genetici e molecolari differenziati. Per ogni persona che ne è affetta, l’insufficienza cardiaca ha cioè caratteristiche specifiche che non possono essere trattate in modo univoco.

Per questa come per altre condizioni, l’approccio ideale dovrebbe essere personalizzato, con la cosiddetta medicina ad alta definizione. In un futuro prossimo, questa trarrà senza dubbio beneficio dalla ricerca che si sta svolgendo nel campo delle cosiddette "omiche". Le "omiche" consentiranno di identificare pattern genetici come pure biomarcatori meccanicistici, per differenziare il mare magnum dello scompenso cardiaco in fenotipi meglio caratterizzati, con percorsi diagnostico-terapeutici "su misura" per ciascun paziente.

Anche qui, il digitale è la chiave per il successo. Per essere utilizzabile, l’impressionante mole di dati (stiamo parlando di terabite) per ogni singolo paziente dovrà infatti essere gestita con l’I.A. e con ‘'interpretazione della bioinformatica.

2.1.1 Le scienze “Omiche”

La ricerca in questi campi richiede, da un lato, di acquisire (come già sta avvenendo in molti Centri di ricerca, come al Monzino) piattaforme tecnologiche “omiche” sempre più sofisticate, e dall’altro di integrare in data warehouse customizzati contenenti le informazioni provenienti dalla ricerca (e già ‘digerite’ con processi di I.A) unitamente alle informazioni cliniche. Questo, in prospettiva, consentirà alla Medicina di compiere un vero balzo quantico e di poter disporre, per ogni singolo paziente, di informazioni sempre più complete per impostare trattamenti realmente personalizzati. E si tratterà anche in questo caso di una rivoluzione digitale, nella quale però l’aspetto computazionale sarà preponderante.

Per alimentare questa rivoluzione, i laboratori vedranno un numero sempre crescente di ingegneri e di bioinformatici, e un’interazione sempre maggiore con aziende che sviluppano gli strumenti e le tecnologie necessari. Non solo nel campo delle patologie in acuto, di interesse ospedaliero, ma anche nel mondo della prevenzione primaria e secondaria, perché anche quest’ultimo fa parte in modo rilevante del futuro della ricerca.

Già oggi, parlare dei Big Data, non solo dei pazienti, ma anche dei cittadini prima che sviluppino una patologia, significa parlare dell’Internet of things della salute. E quindi della sensoristica, delle App, della sorveglianza del paziente in remoto: un settore in grande sviluppo, che fa parte a pieno titolo della ricerca e della prevenzione, e che ha come denominatore comune la gestione delle informazioni per uso clinico. Non vi è dubbio che vi sia molta strada ancora da percorrere, molti problemi ancora da risolvere, per esempio nel campo della sicurezza informatica. Ma la direzione è segnata.

2.2 La frontiera della Medicina Rigenerativa

Uno dei grandi problemi della salute del nostro tempo è costituito dal fatto che non siamo ancora capaci di accompagnare l’aumento dell’aspettativa di vita (almeno nei paesi più industrializzati) con il mantenimento di una accettabile qualità della vita stessa. Per affrontare questo problema, uno degli strumenti potenzialmente più promettenti potrebbe essere rappresentato dalla Medicina Rigenerativa. Al momento, possiamo soltanto ‘riparare’, senza ripristinare, con tutti i limiti che questo comporta e che renderanno la gestione pubblica della Sanità sempre meno sostenibile dal punto di vista clinico e anche sociale, psicologico e umano.

La medicina rigenerativa potrebbe rappresentare una delle risposte a questo grande problema. E qui le terapie biologiche avranno senza dubbio un grande sviluppo nel prossimo decennio. A cominciare dalla cura di alcune malattie genetiche, dove vi sono piattaforme tecnologiche già pronte e tecniche di ingegneria molecolare già applicabili in ambito genetico cardiovascolare. È un campo di ricerca che avrà senza dubbio importanti ripercussioni cliniche, almeno in alcune patologie.

Di più ampia rilevanza epidemiologica, vi è poi il campo delle malattie degenerative, come lo scompenso cardiaco: qui la Medicina rigenerativa potrà, in un prossimo futuro, offrire soluzioni anche utilizzando esperienze tecnologiche già condotte in altri settori. Per esempio, in oncologia sono già allo studio delle terapie geniche con piattaforma cellulare CAR-T, terapie personalizzate che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente per metterlo in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Una simile piattaforma tecnologica, opportunamente modificata, potrebbe diventare in futuro una risorsa applicabile alla Cardiologia.

Questi sono campi di ricerca non solo speculativa, ma con sbocchi clinici importanti: si fa ricerca in questo settore per riuscire a individuare terapie efficaci e sempre più individualizzata. E da questo punto di vista, sono già in essere progetti innovativi che sarebbe auspicabile potessero vedere la partecipazione congiunta delle imprese vocate all'innovazione e delle Università. Bisogna essere capaci di fare sistema e cogliere delle opportunità che sono già a portata di mano.

2.3 Lo sviluppo di modelli alternativi per la ricerca

Al Monzino, stiamo lavorando in modo traslazionale su molti filoni di ricerca. Per esempio, stiamo lavorando sui meccanismi eziopatologici alla base di alcune cardiomiopatie di origine genetica, impiegando una tecnologia che permette di riprogrammare cellule altamente differenziate in cellule staminali pluripotenti, che hanno il potenziale di differenziarsi in molteplici linee cellulari, come ad esempio le cellule del cuore ottenute da pazienti. Un altro campo di ricerca che ci vede impegnati riguarda la terapia cellulare della cardiomiopatia ischemica refrattaria con cellule progenitrici endoteliali, prelevate nel paziente stesso. Una piattaforma che potrebbe sperabilmente avere uno sbocco imprenditoriale nel prossimo futuro.

Un altro campo di ricerca che ha un forte impatto sulla Cardiologia è quello legato ai modelli di ricerca, un tema molto sentito in Europa e negli USA. Non è un mistero che i modelli animali siano visti oggi in modo critico, ma purtroppo non possiamo ancora prescinderne. Ora si sta cercando di individuare modelli di ricerca avanzati, come per esempio gli organoidi, modelli cellulari avanzati e modelli tissutali 3D, che potranno essere utilizzati per lo screening di terapie, fino a oggi possibile solo con modelli animali. Il tutto, anche in questo caso, con una forte componente ingegneristica.

Questo dei modelli da impiegare per la ricerca è un campo per il quale vi è un grande interesse da parte dell’industria e delle Agenzie regolatorie come l’EMA (di cui il professor Pompilio fa parte): perché modificherà almeno in parte il percorso regolatorio, approfittando del fatto che questi modelli possono essere customizzati non solo per patologia, ma anche per specifici pazienti. E anche qui, per concludere, il prossimo futuro dovrà senz'altro vedere una collaborazione sempre più stretta tra ricerca, industria e università, in un continuum i cui confini saranno sempre più labili.

3) Approfondimenti

3.1 Intelligenza Artificiale e Machine Learning in Cardiologia

3.2 Verso una prevenzione sempre più “digital”

3.3 Le scienze “Omiche”

RIFERIMENTI

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